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苏州大学发现N-稠合的杂芳烃的高效制备方法,利于杂环药物开发

2020-11-20 07:10:54

N-杂环在天然产物和合成分子中广泛存在,在市售的前200种药物分子中,近一半含有N-杂环。大数据分析显示,在过去的几十年中,杂环的构建是药物化学中最常用的反应之一。此外,N-稠合杂环也表现出很好的光物理和电子传输特性。基于N-稠合杂环的重要价值,有机化学家们开发了很多新的合成方法,例如环异构化、环加成、过渡金属催化环化、交叉偶联和多组分偶联反应(MCR)。但是,这些方法的应用在很大程度上受限于复杂的合成前体或繁琐的合成路线。因此,用易于获得的原料开发有效的合成路线或试剂来获取杂环具有重要的研究价值。
近日,苏州大学朱晨教授课题组在Angew.Chem.Int.Ed.上报道了通过精心设计的杂环化试剂与烯烃的串联反应实现N-稠合杂芳烃的快速组装,该策略具有广泛的官能团兼容性和较高的产物多样性,构建了包括7种杂环核的大量N-稠合杂芳烃。
烯烃极易获得,合理设计易于与各种烯烃反应的新型杂环试剂,为快速组装具有高度多样性的N-稠合杂芳烃提供了实用的策略。受课题组在自由基参与的官能团迁移的合成策略的启发,作者设想将“对接-迁移”烯烃双官能化和后续环化的协同过程应用于N-稠合杂芳烃的制备。为此,作者设计了一系列基于砜的杂环试剂,其中杂芳烃和带有两个离去基团/原子的烷基位于两侧。杂环试剂容易获得,能够以克级规模制备。
首先,作者对反应条件进行了优化。以CuI作为催化剂,二氯甲烷为溶剂,环化试剂1a和苯乙烯的串联反应能顺利地在耐压管中进行,以98%的产率得到杂环产物。其中双齿N-配体的使用极大地提高了产率,并且添加的碱中和了反应中产生的HBr和HF。
得到最优的反应条件后,作者开始考察该反应的适用性。首先对烯烃的范围进行了考察,包括活化烯烃和脂肪族烯烃在内的各种烯烃。反应显示出广泛的官能团耐受性,许多敏感基团能完整保持。各种芳基取代的烯烃都能以高收率得到相应的N-稠合杂芳烃。由于存在空间位阻而不利于自由基加成的内烯烃,也能在反应中转化为目标产物。富电子的乙酸乙烯酯和缺电子的丙烯酸苄酯也能顺利转化为杂环。随后将范围扩展到非活化烯烃。在标准反应条件下,简单烯烃(如辛烯)和许多官能化的脂肪族烯烃是兼容的,所得的产物具有较高的多样性。复杂的天然产物和药物衍生物的后期修饰,进一步体现了该方案的优点。基于不同结构特征的复杂骨架能有效转化为目标产物,在药物开发中具有潜在用途。
在确定了烯烃的范围后,作者将注意力转向通过引入其他迁移性含氮杂芳基来修饰杂环化试剂1a,即可通过环化反应产生不同的杂环核。带有取代基的苯并噻唑试剂(1b和1c)也能与活化和未活化的烯烃很好地反应。值得注意的是,双丙酮-D-葡萄糖中的烷基二硼酸酯和缩酮也能很好地与反应兼容。噻唑取代的试剂1d可以以高收率得到杂芳烃。基于五元杂芳基的试剂1a-1d产生[5,5]稠合的杂环产物,而基于六元杂芳基(例如嘧啶基)的试剂1e和1f得到了预期的[6,5]稠合的杂芳烃。
受机理途径的启发,作者采用了另一种合成策略来获得所需的N-稠合杂芳烃。在该方法中,含N杂芳基可以来自烯烃而不是杂环试剂。为了检验该假设,作者制备了不含N的杂芳基的试剂1g,并使其与各种含N的杂芳基取代的烯烃反应,也获得了预期的环化产物。乙烯基取代的吡啶、喹喔啉、喹啉、异喹啉与1g的转化很容易进行,得到了[6,5]稠合的杂环核,从而丰富了杂芳烃的多样性。基于炔基的试剂1i提供了将炔烃掺入杂芳烃的巧妙方法。乙烯基苯并噻唑与1a反应的产物可以间接地转化为甲酰基取代的N-稠合杂芳烃。
综上所述,朱晨课题组报道了一种从烯烃中获得N-稠合的杂芳烃的新颖、实用的策略,制备了一组合理设计的杂环试剂,成功引入了各种活化和未活化的烯烃,证明了该策略的底物普适性和官能团兼容性。转化通过自由基加成、官能团迁移、分子内环化和异构化的连续过程进行。基于该策略,通过利用普通烯烃或含N-杂芳基取代的烯烃开发了两种合成方法,显著提高了产品的多样性。该方法具有良好的实际合成应用价值,为杂环类药物开发提供了一种有效的方法。
苏州大学朱晨课题组Angew Chem:利用极性反转策略实现非活化烯烃烷基化
自由基参与的烯烃烷基化反应在过去的几十年里得到了迅速的发展。例如,Giese等人报道的亲核性烷基自由基加成至缺电子的烯烃上,得到烯烃烷基化产物。该反应的顺利发生主要是由于两者极性匹配。另外一种烯烃烷基化的反应类型是,烷基自由基加成至芳基乙烯上,通过p-π共轭的形式稳定自由基中间体,以实现烯烃的烷基化。但是,由于非活化烯烃与烷基自由基均是富电子结构,所以非活化烯烃的烷基化反应往往由于极性不匹配导致反应效果不佳。这也是有机自由基化学中一直悬而未决的难题。与此同时,发展实用高效的非活化烯烃烷基化反应可以极大地丰富碳碳键的构建方式,并推动有机自由基化学的发展。
苏州大学朱晨课题组一直致力于利用官能团迁移策略实现多样的烯烃双官能团化反应研究(Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,10821;J.Am.Chem.Soc.,2017,139,1388;Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,4545)。另外,该课题组还将该策略进一步升级,通过“对接迁移”策略实现分子间的烯烃双官能团化(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,17156;Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,17646)。
基于“对接迁移”策略,朱晨课题组为解决非活化烯烃烷基化的问题,提出了一种新的烯烃烷基化反应策略——“极性反转”(Polarity-Umpolung)策略。该策略将烷基与迁移基团通过砜(-SO2-)连接起来,普通的亲核性烷基自由基巧妙地转变成亲电性的烷基自由基,从而可以极性匹配的方式与富电子的非活化烯烃反应。在对接迁移过程,烷基自由基a首先对接到烯烃上形成新的烷基自由基b,随后引发官能团迁移。在释放出SO2后,得到的烷基自由基经过氢原子转移,生成杂芳基烷基化产物。值得一提的是,该策略利用砜作为连接官能团降低了烷基自由基的亲核性,再经过官能团迁移以及脱砜步骤实现了烷基自由基的“极性反转”。
该策略的底物范围较为广泛,活化和非活化的烯烃均可作为起始原料。通过极性反转策略,可将肟或杂芳基和普通烷基同时引入到烯烃上,获得大量有价值的烷基化产物。同时,很多天然产物和药物的衍生物都可以适用于该策略,为后期引入烷基基团提供了良好的途径。
该策略可以通过调节双官能化试剂上的烷基取代基,获得各种一级和二级烷基化产物。而且,也可以利用该策略实现难以构建的甲基化反应。除了链状或环状的烷基,溴代烷基也可以被引入产物中,为后续的官能团化提供了便利。当以氘代的烷基化试剂为底物时可以获得氘代烷基化的产物。
利用该策略不仅可以实现烯烃的杂芳基化反应,还可以通过合成肟取代的双官能化试剂构建一系列肟取代的产物。值得的注意的,该反应对于共轭的二烯、烯炔底物同样适用,为后续的不饱和键官能团化提供了有效方法。
苏州大学朱晨教授课题组报道了自由基参与的烯烃的烷基化反应,具有策略新颖、底物适用性广泛(全文150多个底物,活化和非活化的烯烃均可)、反应条件温和、官能团耐受性好等特点。他们提出的极性反转策略为烯烃的烷基化反应开拓了一种创新性的思路,丰富并进一步升级了烯烃烷基化的反应模式。
来源:x-mol
转载:贤集网-琉璃娃娃

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